LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC)

Caracteriza-se como uma proliferação de células mielóides granulocíticas, que mantém sua capacidade de diferenciação. É doença de origem clonal, surgindo em decorrência de anomalias da célula primordial ou indiferenciada (stem-cell) da médula óssea (fig.1). O clone anômalo originado dessa célula se expande e infiltra o parênquima medular, de modo lento, mas progressivo, em detrimentoda proliferação das células normais (LORENZI,1999).

     (FIG.1 GOOGLE IMAGENS)

ETIOPATOGENIA

Considera-se que a causa primaria da LMC seja o aumento de células indiferenciadas comprometidas com a granulopoese. Várias condições foram propostas para explicar o porque desse aumento, entre elas a falha na resposta dessas células jovens aos fatores reguladores da granulocitogênese.

O achado da anomalia cromossômica denominada translocação t(9-22), presente em mais de 90% de casos de LMC típica, sugeriu que esta poderia ser a origem da doença.

Com o progresso da biologia molecular, chegou-se à demostração de que a translocação entre as partes dos cromossomos 9 e 22, as chamadas q34.1 e q11.21, respectivamente, resulta na t(9;22) (q34.1; q11.21).

Isso da origem a um cromossomo 9 atípico, denominado 9q+, e um cromossomo 22 também atípico, 22q-, denominado Ph1, presente em mais de 90% das LMC.

Com a t(9-22) ocorre a translocação recíproca dos genes c-abl do cromossomo 9 para 22 e do c-sis deste para o cromossomo 9 (fig.2).

     

                      ( FIG.2 GOOGLE IMAGENS)

Na grande de maioria dos casos de LMC, o local de quebra (breakpoint) do cromossomo 22 se dá na região denominada breakpoint cluser region ou bcr. Essa translocação causa rearranjo genético considerado típico da LMC com Ph1 positivo. A translocação do gene c-abl para o cromossomo 22 alterado determina o aparecimentode uma protéina com atividade de tirosinaquinase tipo P210, diferente daquele produto resultante de um gene normal.

Como a variação do local de quebra do gene bcr é muito maior do que a do abl, os pesquisadores admitem que a patogenia da LMC está muito mais ligada à alteração deste último.

Na verdade, a proteína que expressa a atividade desse gene parece estar envolvida com funções celulares importantes, como o ciclo celular e os sinais para apoptose.

O rearranjo genético bcr/abl, que se forma com a quebra no cromossomo 9, não parece atuar na patogenia da doença, mas o rearranjo bcr/abl, do cromossomo Ph1 está ligado ao aumento da proliferação granulocitaria da LMC. 

•  LORENZI, Therezinha. Manual de hematologia: propedêutica e clínica. 2 ed. São Paulo: Medsi, 1999.    

• Pesquisa realizada por Karina Gonçalves.

DIAGNOSTICO LABORATORIAL DA LMC:

• Hemograma: As alterações que se observam no sangue periférico são bastante características e, na maioria das vezes, levam ao diagnóstico de certeza. São os seguintes os valores hematimétricos médios que se verificam nos casos de LMC ao diagnóstico:
• Hemoglobina: 9,7g/dL (variação de 5,4 a 14,4 g/dL) notando-se pequena correlação entre a concentração de hemoglobina e o número total de glóbulos brancos circulantes;
• Plaquetas: 485.000/mm3 (variação de 25.000 a 1.400.000/mm3);
• Leucócitos: 225.000/mm3 (variação de 20.000 a 600.000/mm3).

A fórmula leucocitária é, em geral, característica, notando-se intenso aumento de granulócitos em circulação, com a presença de todos os elementos representativos deste setor, desde o mieloblasto até o neutrófilo segmentado, predominando formas intermediárias (mielócitos e metamielócitos) e maduras (bastonetes e segmentados). Há, freqüentemente, aumento do número de basófilos e de eosinófilos, atingindo os primeiros valores de até 15 a 20%.

A história natural de LMC pode ser dividida em fases distintas: fase crônica e a crise blástica, antecedida ou não por fase acelerada. A fase crônica coincide com condições clínicas e hematológicas, em geral, muito boas. Esta fase é seguida de maneira gradual pela fase blástica, a qual, quando instalada, torna-se rapidamente progressiva e coincide com o período terminal da doença. Durante a fase intermediária (acelerada) desenvolvem-se diversas anormalidades clínicas e hematológicas, tidas como sinais de aceleração, tais como aumento de basofilia e aparecimento de plaquetose, como evento novo, em paciente que previamente apresentava contagem normal de plaquetas. Surge também esplenomegalia e leucocitose. O sangue periférico mostra aumento do número de células imaturas e aparece anemia progressiva com aumento de eritroblastos em circulação. Ao lado dessas alterações hematológicas, desenvolve-se queda do estado geral, emagrecimento e febre de etiologia inexplicável. A transição abrupta para leucemia aguda, que merece a denominação crise blástica, ocorre em cerca de 25% dos casos. Embora o critério para o diagnóstico de fase blástica varie de acordo com as diversas instituições, critérios diagnósticos foram definidos como:
1. Febre de etiologia inexplicável, durante pelo menos cinco dias,
2. Mieloblastos e promielócitos no sangue periférico acima de 30%,
3. Hemoglobina menor do que 10,5 g/dL,
4. Plaquetas abaixo de 100.000/mm3,
5. Leucócitos acima de 30.000/mm3.

A tabela abaixo auxilia na definição da fase em que o paciente se encontra, bastando a presença de um dos critérios:

Figura 1

Fonte: Lorenze.F.Therezinha, manual de hematologia- Propêndica e clínica, 3° edição – 2003

Trezinha, manual de hematologia- Propêndica e clínica, 3° edição – 2003

• Mielograma:  

Mielograma Consiste na aspiração da medula óssea seguida da confecção deesfregaços em lâminas de vidro, para exame ao microscópio, é feito sob anestesialocal. Os locais preferidos para a aspiração são a parte posterior do osso ilíaco(bacia) e o esterno (parte superior do peito) (FUNKE et al., 2008). O mielograma é um exame de grande importância para o diagnóstico e para a avaliação da resposta ao tratamento, indicando se não são mais encontradascélulas leucêmicas na medula óssea (FUNKE et al., 2008). No mielograma revela-se hipercelularidade acentuada, com aumento dosprecursores granulocíticos, enquanto que os precursores eritroblásticos mostram-serelativamente diminuídos e há aumento de série megacariocitária (plaquetogêneseacentuada) (LORENZI, 2003). Na fase acelerada, pode-se observar parada de maturação da série branca ena fase blástica, pode haver maior ou menor infiltração por blastos muito atípicos dotipo mielóide (LORENZI, 2003).

Figura 2

Fonte: FUNKE, V. M.; SETUBAL, D. C.; RUIZ, J.; AZAMBUJA, A. P.; LIMA, D. H.; KOJO, T.K.; PASQUIM, R. O tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com mesilato deimatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.27-31, 2008.

Analise Citogenética:  Os exames citogenéticos fornecem informações sobre o perfil genético das células leucêmicas, em outras palavras, a estrutura e o número dos cromossomos presentes. Cromossomos são as estruturas que carregam os genes. Genes são coleções de DNA, uma fotocópia do nosso corpo para a vida. Certas alterações genéticas, tais como cromossomos ausente, extras ou anormais, ajudam a confirmar o subtipo específico da LMC que você tem, seu provável curso e a melhor forma de tratá-la. Estas alterações cromossômicas são encontradas somente nas células leucêmicas. Elas não são passadas dos pais para os filhos (hereditárias). Pelo contrário, são adquiridas com o passar do tempo.

Imunofenótipos (imunofenotipagem): Este exame detecta marcadores especiais, chamados antígenos, encontrados na superfície das células blásticas, para determinar o subtipo exato de LMC.

Análise Molecular: As analises moleculare são mais específicos e sensíveis do que os exames citogenéticos. Eles permitem a detecção de certas mutações genéticas encontradas em alguns subtipos de LMC e podem ajudar a prever a resposta ao tratamento. O número de mutações genéticas encontradas, associadas à LMC, está aumentando todo o tempo.

Fotos do esfregaço sanguíneo da LMC : 

Figura 3

O número de basófilos e eosinófilos, assim como o das células mielóides imaturas (metamielócitos e mielócitos) está elevado. Ao contrário das leucemias meilóides agudas, não há muitos blastos na LMC. As células mielóides da LMC também são caracterizadas pela presença de cromossomo Philadelphia no seu cariótipo.

Fonte: Chauffaille,MLLF et al . Leucemia mielóide crônica com cromossomo Philadelphia variante: relato de três casos. Newslab 7(37): 58-60, 1999.

Figura 4

Existem numerosas células granulosas nessa figura, incluindo células mielóides imaturas. Esta condição faz parte da LMC, que é mais prevalente em adultos de meia idade.

Fonte: Chauffaille,MLLF et al . Leucemia mielóide crônica com cromossomo Philadelphia variante: relato de três casos. Newslab 7(37): 58-60, 1999.

REFERÊNCIAS:

• Chauffaille,MLLF et al . Leucemia mielóide crônica com cromossomo Philadelphia variante: relato de três casos. Newslab 7(37): 58-60, 1999.
• Lorenze.F.Therezinha, manual de hematologia- Propêndica e clínica, 3° edição – 2003.

• FUNKE, V. M.; SETUBAL, D. C.; RUIZ, J.; AZAMBUJA, A. P.; LIMA, D. H.; KOJO, T.K.; PASQUIM, R. O tratamento da Leucemia Mielóide Crônica com mesilato deimatinibe. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, v.30, p.27-31, 2008.

• Parte realizada por : Ana Kelly Vasconcelos Rocha

TRATAMENTO:

As opções de tratamento para pacientes com leucemia mielóide crônica dependem do estágio da doença (crônica, acelerada ou blástica), idade do paciente, fatores prognósticos e da disponibilidade de um doador compatível. (LORENZI, Therezinha. Manual de hematologia: propedêutica e clínica. 2 ed. São Paulo: Medsi, 1999).   

O tratamento é feito com:

• Inibidores

-Imatinibe – tratamento de primeira linha foi o primeiro medicamento alvo contra a tirosina quinase BCR-ABL, e hoje é o tratamento padrão para os pacientes com LMC.
-Dasatinib – considerado no Brasil um medicamento de segunda linha, hoje é indicado aos pacientes que não apresentaram os resultados esperados com o Imatinibe.

Os chamados inibidores da tirosina quinase são uma grande revolução da ciência e tornou-se o tratamento padrão para este tipo de leucemia. Também chamados de terapia alvo, eles apresentam resultados cada vez mais promissores, pois combatem apenas as células doentes e proporcionam uma vida normal aos pacientes, com poucos (ou sem) efeitos colaterais.

São eles:

Ele é administrado via oral e costuma ser muito bem aceito, mas dentre os principais efeitos colaterais estão náuseas, diarréia, dor muscular e fadiga.

Este medicamento tem registro na Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) e é distribuído gratuitamente pelo SUS (Sistema Único de Saúde).

Ele também é administrado via oral, e objetiva inibir a tirosina quinase BCR-ABL. Seus possíveis efeitos colaterais são náuseas, diarreia e erupções cutâneas.

Este medicamento tem registro na Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) e é distribuído gratuitamente pelo SUS (Sistema Único de Saúde).

-Nilotinib – outro inibidor de tirosina quinase, tem como alvo a proteína BCR-ABL e também é administrado via oral. 

Dentre os principais efeitos colaterais estão náuseas e diarréia. Este medicamento também pode afetar o ritmo do coração, causando a chamada síndrome QT longo. Por este motivo os pacientes precisam realizar eletrocardiograma periodicamente.

-Bosutinib – atualmente apenas aprovado nos Estados Unidos, é um inibidor da tirosina quinase BCR-ABL. Ele é utilizado nos pacientes que têm uma piora da doença (fase blástica), e que não respondem mais às três primeiras opções de tratamento. (Fonte: Livro Tratado de Hematologia).

• Imunomodulador

Também chamado por modulador da resposta citogenética, o Interferon é opção para o tratamento da LMC. Essa é uma proteína existente em nosso organismo com o objetivo de combater doenças, e foram recriadas em laboratório com a mesma finalidade.
São dois os tipos de Interferon existentes: o alfa e o beta. Para o tratamento da leucemia, o alfa é o escolhido.
Este medicamento é administrado por via intramuscular e pode provocar efeitos colaterais como dores musculares, febre, dor de cabeça, fadiga, náuseas, vômitos.

• Quimioterapia

Ela só será recomendada caso o paciente não responda bem aos inibidores de tirosina quinase.
Este tratamento utiliza medicamentos extremamente potentes no combate ao câncer, como a Hidroxiureia, com o objetivo de destruir, controlar ou inibir o crescimento das células doentes. Outras drogas, como a Citarabina, Busulfan, Ciclofosfamida e Vincristina, também são utilizados.
Sua administração é feita em ciclos, com um período de tratamento, seguido por um período de descanso, para permitir ao corpo um momento de recuperação.
Alguns efeitos colaterais podem surgir, como enjoo, diarreia, obstipação, alteração no paladar, boca seca, feridas na boca e dificuldade para engolir.
A queda de cabelo também costuma acontecer, pois a quimioterapia atinge as células malignas e também as saudáveis, em especial as que se multiplicam com mais rapidez, como os folículos pilosos, responsáveis pelo crescimento dos cabelos. (LORENZI, 2003).

(FIG.1 GOOGLE IMAGENS)

Apesar da alta toxicidade das drogas empregadas, da mortalidade e das complicações crônicas associadas ao procedimento, o transplante de medula óssea se tornou o único tratamento capaz de curar definitivamente a doença. Os resultados são melhores quando os transplantes são realizados na fase crônica, e em pacientes mais jovens.

• Radioterapia

Este procedimento é bastante raro em leucemias, mas pode ser indicado antes do transplante de medula óssea, para diminuir o tamanho do baço e possíveis dores ósseas. Nele, são utilizadas radiações ionizantes para destruir ou inibir o crescimento das células anormais.
Os efeitos colaterais vão depender da localização em que o procedimento será realizado. Geralmente, o paciente pode apresentar problemas de pele, como ressecamento, coceira, bolhas ou descamação. (Fonte: Livro Tratado de Hematologia).

(FIG.2 GOOGLE IMAGENS)

• Transplante de medula óssea

Também chamado por transplante de células-tronco hematopoéticas, este procedimento só será recomendado quando a quimioterapia não surtir resultado, e o paciente estiver com a doença bastante acelerada (a chamada crise blástica). 
O tipo de transplante indicado é o alogênico, ou seja, por meio de um doador 100% compatível.
Trata-se de um tratamento de alta complexidade que envolve a disponibilidade de um doador compatível capaz de fornecer células da medula óssea, para serem transfundidas num receptor previamente tratado com altas doses de quimioterapia.
A idade do doente, a indisponibilidade de doadores compatíveis, a concomitância de outras doenças, além da falta de recursos financeiros, limitam as indicações do transplante. (Fonte: Manual de hematologia- propedêutica e clínica).  (Lorenze.F.Therezinha, manual de hematologia- Propêndica e clínica, 3° edição – 2003).

(FIG.3 GOOGLE IMAGENS)

REFERÊNCIAS:

• LORENZI, Therezinha F. Manual de hematologia: propedêutica e clínica. 4. ed. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan, MEDSI, 2006. xii,710p. ISBN 9788527712378. Localizador na BU: 616.15 L869m 4.ed.
• WILLIAMS, William J. (William Joseph); LICHTMAN, Marshall A. Manual de hematologia de Williams. 6. ed. Porto Alegre (RS): ARTMED, 2005. 623p. ISBN 8536303794. Localizador na BU: 616.15 M294. 
• SANTOS, P.C.J. de L. – Hematologia – métodos e interpretação. Editora Roca, 2013. 
• Realizado por: Márjorie Feitosa Beviláqua.

PROGNÓSTICO:

Os fatores prognósticos, que determinam os grupos de risco são baseados nos seguintes critérios de mau prognóstico: ≥ 60 anos de idade; esplenomegalia de ≥ 10 cm abaixo do rebordo costal; plaquetometria de ≥ 700.000/mm3; ≥ 3% de blastos na medula óssea ou no sangue periférico; ≥ 7% de basófilos no sangue periférico ou ≥ 3%, na medula óssea. O risco 1 corresponde a 0 ou 1 desses critérios; o risco 2, a 2 deles; o risco 3, a ≥ 3 deles; e o risco 4, a ≥ 1 critérios da FA, independentemente do número de critérios de mau prognóstico.

Especificamente, os seguintes fatores podem ser utilizados para prognosticar o risco de doentes submetidos a TMO: tipo de doador (0 para doador irmão com HLA idêntico, 1 para doador não aparentado idêntico); estágio de doença (0 para a primeira fase crônica, 1 para a fase de transformação e 2 para a fase blástica e para a segunda ou mais fase crônica); idade do receptor (0 para menor de 20 anos, 1 para 20-40 anos e 2 para mais de 40 anos); gêneros do doador e do receptor (0 para todas as combinações, exceto 1 para receptor masculino e doador feminino); e intervalo de tempo entre o diagnóstico e a realização do transplante (0 para menos de 12 meses e 1 para mais de 12 meses).  O mais baixo risco possível corresponde a 0 e o mais alto, a 7.

Embora, até o momento, seja comum o uso desses escores para avaliar o risco do paciente ao diagnóstico, no futuro aspectos biológicos das células da LMC poderão ter um significado importante no prognóstico desta doença.

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(Figura 1- google imagens)

REFERÊNCIAS:

•  Condutas do INCA. Leucemia mielóide crônica. Revista Brasileira de Cancerologia, v.49, n.1, p.5-8, 2003.
• Google imagens.
• Pesquisa realizada por Flávia Madeiro.

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