LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA (LMA)

A leucemia mielóide aguda (LMA) é caracterizada por uma rápida proliferação e acúmulo de blastos anormais, ou seja, uma transformação clonal das células precursoras hematopoéticas, mediante processo de múltiplas etapas, por meio da aquisição de rearranjos cromossômicos ou diferentes mutações genéticas, acrescida de diminuição da velocidade de autodestruição e parada na diferenciação celular. A LMA é uma neoplasia maligna relacionada com as células hematopoéticas, representando um dos tipos mais comuns da leucemia em adultos. A incidência da LMA aumenta significativamente com o progredir da idade. A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

Figura 1 – Células Leucêmicas. Fonte: Google Imagens

A LMA é classificada com base na morfologia de acordo com a Classificação FAB (Franco-Americano-Britânica), nos subtipos FAB-M0 – FAB-M7:

·       M0 Leucemia mieloblástica aguda indiferenciada

·       M1 Leucemia mieloblástica aguda sem maturação

·       M2 Leucemia mieloblástica aguda com maturação

·       M3 Leucemia promielocítica aguda ou promielocítica

·       M4 Leucemia mielomonocítica aguda

·       M5 Leucemia monoblástica aguda (5a) ou Leucemia monocítica aguda (5b)

·       M6 Leucemia eritroide aguda ou Eritroleucemia

·       M7 Leucemia megacarioblástica aguda

Classificação OMS da LMA modificada a partir de 2008

· LMA com anormalidades genéticas recorrentes

» LMA com t(8;21)(q22;q22); AML 1/ETO

» LMA com inv(16)(p13;q22) ou t(16;16)(p13;q22); CBFbeta/MYH11

» Leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12); PML/RARalfa (FAB-tipo: M3 e M3v)

» LMA com anomalia 11q23; rearranjos MLL/XX

· LMA com displasia de multilinhagens

» LMA sem mielodisplasia (MDS) anterior

» LMA após MDS

· LMA e MDS associada à terapia

» LMA após terapia com alquilantes

» LMA após terapia com inibidores da topoisomerase

» Outros tipos

· LMA não classificável nos grupos acima

» LMA com mínima diferenciação (FAB M0)

» LMA sem maturação (FAB M1)

» LMA com maturação (FAB M2)

» Leucemia mielomonocítica aguda (LMMoA) (FAB M4)

» LMMoA com eosinofilia anormal (FAB M4Eo)

» Leucemia monoblástica aguda (FAM M5a)

» Leucemia monocítica aguda (FAB M5b)

» Leucemia eritroide aguda (FAB M6)

» Leucemia megacarioblástica aguda (FAB M7)

» Leucemia basofílica aguda (FAB M2 Baso)

» Panmielose aguda com mielofibrose

Sarcoma mielóide;

Proliferações mielóides relacionadas com Síndrome de Down;

Neoplasia de células dentríticas blástica plasmocitoide.

®  CAUSAS

Como já exposto, a leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença clonal do tecido hematopoético que se caracteriza pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide, ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas maduras normais. Deste modo a infiltração da medula é frequentemente acompanhada de neutropenia, anemia e plaquetopenia. O mecanismo que leva a célula progenitora da linhagem mielóide a perder o controle da proliferação celular, ocasionando a expansão do clone leucêmico, permanece incerto. No entanto, ativação de proto-oncogenes e mutações em genes supressores que regulam o ciclo celular parecem estar envolvidos na patogênese das leucemias.

Alguns genes têm instruções para controlar o crescimento e a divisão das células. Os genes que promovem a divisão celular são chamados oncogenes. Os genes que retardam a divisão celular ou levam as células à morte no momento certo são denominados genes supressores do tumor. Os cânceres podem ser causados por alterações no DNA que se transformam em oncogenes ou por desativação dos genes supressores do tumor.

Cada vez que uma célula se prepara para se dividir em duas novas células, ela faz uma nova cópia do DNA em seus cromossomos. Este processo não é perfeito, e podem ocorrer erros que afetam os genes dentro do DNA. Os cânceres podem ser causados por mutações no DNA que se transformam em oncogenes ou desligam os genes supressores de tumor.

Algumas alterações parecem ter mais de um efeito sobre o prognóstico de um paciente do que outros. Por exemplo, elas podem afetar a rapidez com que as células leucêmicas crescem. Como por exemplo:

TRANSLOCAÇÕES - São o tipo mais comum de alteração no DNA que podem levar à leucemia. Uma translocação significa que parte de um cromossomo se quebra e se liga a um cromossomo diferente. O ponto em que o rompimento ocorre pode afetar genes próximos, por exemplo, pode se transformar em oncogenes ou desligar genes, como o RUNX1 e o RARa, que normalmente ajudam as células sanguíneas a amadurecerem.

DELEÇÕES - Ocorrem quando parte de um cromossomo é perdido. Isto pode resultar na perda de um gene celular que mantém seu crescimento sob controle (gene supressor de tumor).

INVERSÕES - acontece quando parte de um cromossomo foi invertido. Isso pode resultar na perda de um gene (ou genes) e a célula não pode ler suas instruções.

ADIÇÃO OU DUPLICAÇÃO - significa que existe um ou parte de um cromossomo extra. Isto pode levar a muitas cópias de alguns genes no interior da célula. O que pode ser um problema se um ou mais destes genes são oncogenes.

®  FATORES DE RISCO

Alguns pacientes com leucemia mielóide aguda têm um ou mais fatores de risco conhecidos, mas outros não. Mesmo quando um paciente tem um ou mais aspectos, não existe nenhuma maneira de saber se ele realmente causou a leucemia.
As células humanas normais crescem e agem baseadas nas informações contidas nos cromossomos de cada célula. Alguns fatores de risco aumentam as chances de causar leucemia mielóide aguda. Entre eles:

·       Idade: maior prevalência em adultos (80%);

·       Sexo: maior tendência em desenvolver em pessoas do sexo masculino;

·       Tratamentos com quimioterapia ou radioterapia aumentam as chances do aparecimento dessa doença;

·       Exposição a altos níveis de radiação;

·       Exposição a componentes químicos perigosos, como o benzeno;

·       Tabagismo;

·       Outras doenças do sangue como: como mielodisplasia, policitemia vera e trombocitopenia tem maior risco de desenvolver essa leucemia;

·       Síndrome de Down e outras doenças genéticas.

®  SINTOMAS

Os sintomas presentes na leucemia mielóide aguda são:

·      Fadiga, fraqueza e palidez devido a anemia;

·      Febre para possíveis infecções;

·      Sinais de sangramento ​​por uma contagem muito baixa de plaquetas, causando contusões, petequeias ou hematomas sem motivo aparente;

·      Hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, hipertrofia de gengivas e dor óssea por infiltração das células leucêmicas nos órgãos;

·      Cefaléia, convulsões ou alterações visuais na presença de células leucêmicas no sistema nervoso central.

Figura 2 - Palidez (anemia). Fonte: Google Imagens

Figura 3 - Hematomas. Fonte: Google Imagens

Figura 4 - Petequias. Fonte: Google Imagens

Figura 5 - Linfadenopatia. Fonte: Google Imagens

Figura 6 - Hipertrofia de gengiva. Fonte: Google Imagens

®  DIAGNÓSTICO

De acordo com a OMS devem ser obtidas amostras de sangue periférico e medula óssea antes de qualquer intervenção terapêutica e que para estabelecer o diagnóstico de leucemia mielóide aguda, em que é necessário ter pelo menos 20% de blastos leucêmicos na amostra de medula óssea (MO) ou sangue periférico.

Os mieloblastos característicos são células que apresentam pouco citoplasma, geralmente com finos grânulos azurófilos, tamanho grande medindo de 15 a 20 µm de diâmetro, núcleo arredondado ou irregular, cromatina reticulada e múltiplos nucléolos. O citoplasma pode conter bastonetes de Auer, que são grânulos azurófilos anormais nos lisossomos e são considerados patognomônicos da LMA. Os blastos encontrados são células que não conseguiram evoluir até o estágio de maturação completa.

Além da análise morfológica, outras técnicas podem ser usadas para detecção da LMA, como a técnica de colorações citoquímicas ou as demonstrações das esterases inespecíficas associadas a precursores monocíticos. Além destes, existe a imunonotipagem capaz de detectar marcadores que podem caracterizar melhor a origem dos mieloblastos e finalmente a avaliação genética.

Figura 7 - Blastos no sangue periférico. Fonte: Google Imagens

Figura 8 - Blastos na medula óssea. Fonte: Google Imagens

®  EXAMES LABORATORIAIS

O diagnóstico laboratorial de quase todos os casos de leucemia mielóide aguda é feito por meio de hemograma e mielograma. A biópsia de medula óssea com agulha pode ser realizada quando houver dificuldade de diagnóstico.

Outros exames: Exame do liquor, urina e fezes, dosagens bioquímicas para avaliar função hepática e renal, coagulograma, exame de fundo de olho, exames citoquímicos de sangue e medula óssea, avaliação de presença de outras infecções, exames sorológicos para hepatites A, B e HIV, Imunofenotipagem ou citometria de fluxo e por fim citogenética.

®  EXAMES DE IMAGEM

Visam localizar e detectar infiltrações localizadas. Tomografia computadorizada, raio x, ressonância magnética e ultrassonografia.

®  PROGNÓSTICO

O prognóstico em geral vai ser subdividido em relação as características do paciente, as quais dizem respeito a suas condições gerais de saúde e ao clone leucêmico. Alguns fatores incluem:

·      Grande quantidade de blastos;

·      Variação da idade, pois, ocorre deficiência no resultado de pacientes idosos;

·      Maior frequência de alterações cromossômicas;

·      Limitações das atividades diárias;

·      Presença de desordens no sangue;

·      Propagação da leucemia ao sistema nervoso central, ao cérebro e à medula espinhal;

·      Histórico do tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia, pois, em alguns pacientes devem ser adiantados;

·      O paciente responde menos ao tratamento, pois, tem um menor tempo de vida.

®  TRATAMENTO

Figura 9 – Tipos de tratamento. Fonte: Google Imagens

O tratamento da LMA se divide em duas etapas. A primeira etapa é denominada indução de remissão, pois, ocorre a remissão hematológica completa, ou seja, que não haja mais células anormais no sangue e na medula óssea. A segunda etapa é denominada consolidação da remissão, pois, é destinada a pacientes que alcançaram a remissão.

O tratamento farmacológico ocorre na primeira fase (indução de remissão), normalmente é feita com quimioterapia, incluindo o uso de medicamentos como Citarabina e Idarubicina, porém, é administrada em pacientes com menos de 60 anos de idade. Pacientes acima 60 anos de idade, dependendo do seu estado de saúde podem se beneficiar com um tratamento similar ou menos agressivo. Em alguns casos, a leucemia pode ter se espalhado pelo cérebro ou pela medula óssea, desse modo, podendo ser incluso a radioterapia. Dependendo do tipo de LMA, a imunoterapia pode ser combinada com a quimioterapia.

O transplante de medula óssea, na maioria das vezes é realizado na segunda fase. Porém, possui dois tipos de transplantes de medula. O primeiro é o transplante de medula autólogo, na qual, o transplante pode ser feito com as células saudáveis do próprio paciente, antes de realizar o tratamento com quimioterapia ou radiação. O segundo é o transplante de medula alogênico, no qual é de algum doador compatível e é o único tratamento curativo da LMA. É mais indicado para pacientes com menos de 60 anos.

REFERÊNCIAS

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Diretrizes diagnósticas e terapêuticas leucemia mielóide aguda de crianças e adolescentes. p. 27, 2014.

Dobbin A, Gadelha MI. Mesilato de imatinibe para o tratamento da leucemia mielóide crônica. Rev Bras Cancerologia. 2002; 48 (3): 429-38.

Judith Karp, M.D.; Leucemia mieloide aguda; Revista Leukemia e LymphomaSociety; Revista 2011, pag 6-8.

JUNQUEIRA, Pedro C.; ROSENBLIT, Jacob; HAMERSCHLAK, Nelson. História da Hemoterapia no Brasil. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. [online]. 2005, vol.27, n.3, pp.201-207.

LORENZI, THEREZINHA FERREIRA. Manual de Hematologia: propedêutica e clinica. 4.ed. Guanabara Koogan. Rio de Janeiro, 2013.

MARTINS S.L.R, FALCÃO R.P. Importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda. Rev. Assoc. Med. Bras. vol.46 n.1 São Paulo Jan./Mar. 2000 – Acesso em 03.04.2018.

SOUZA L.M, GORINI M.I.P.C. Diagnóstico de enfermagem em adultos com leucemia mielóide aguda. Rev. Gaúcha Enferm, Porto Alegre (RS) 2006 set; 27(3):417-25. Acesso em 03.04.2018.

ZAGO,M.A; FALCAO, R.P; PASQUINI, RICARDO. Tratado de Hematologia. Editora Atheneu, São Paulo, 2013.

Automação do laboratório de Hematologia

*Fonte: Google Imagens

• Contagem de hemácias: 

As hemácias, também chamadas glóbulos vermelhos, são células do sangue que transportam oxigênio. A contagem de hemácias determina seu número em um volume determinado de sangue e é um dos exames incluídos no , usado com frequência em avaliações de rotina da saúde de uma pessoa.Método: automatizado com eventual estudo morfológico em esfregaços corados.
Os valores normais de hemácias variam, dependendo do tipo de amostra e da idade e sexo do paciente, da seguinte maneira:     Homens adultos: 4,6 a 6,2 milhões de hemácias/ml de sangue venoso.Mulheres adultas: 4,2 a 5,4 milhões de hemácias/ml de sangue venoso.Crianças: 3,8 a 5,5 milhões de hemácias/ml de sangue venoso.Bebês a termo: 4,4 a 5,8 milhões de hemácias/ml de sangue capilar ao nascimento, iminuindo para 3,8 milhões de hemácias/ml na idade de 2 meses, e aumentando lentamente daí em diante.

• Contagem de plaquetas:As plaquetas ou trombócitos, promovem a coagulação, ou seja, a formação de um coágulo hemostático em locais de comprometimento vascular.
  A contagem de plaquetas é o mais importante teste de rastreamento da função plaquetária. As contagens precisas são vitais.

Método: automatizado, com eventual estudo morfológico com esfregaços corados.
As contagens normais de plaquetas variam entre 150 a 450.000/ml.

• Contagem de leucócitos:A contagem de leucócitos mede o número de leucócitos em um volume de sangue. Contagens anormais altas ou baixas podem sugerir a presença de doenças. Os leucócitos são produzidos na medula óssea, protegem o corpo contra infecções e participam de reações imunológicas. Quando há uma infecção, eles atacam e destroem as bactérias, os fungos ou os vírus causadores.

Método: automatizado, com eventual estudo morfológico em esfregaços corados.
De forma a assegurar um diagnóstico preciso, os resultados de testes diferenciais devem ser interpretados em relação à contagem de glóbulos brancos totais (4.000 a 10.000/ml). Para adultos, os valores absolutos e porcentagens normais incluem o seguinte:

Basófilos: 0 a 200/ml; 0 a 2%

Eosinófilos: 40 a 500/ml; 1 a 5%

Linfócitos: 880 a 4.000/ml; 22 a 40%

Monócitos: 120 a 1.000/ml; 3 a 10%

Neutrófilos: 1.800 a 7.500/ml; 45 a 75%.

Para crianças, os valores absolutos e porcentagens normais podem diferir. As porcentagens são as seguintes:

Basófilos: 0 a 2%

Eosinófilos: 1 a 5%

Linfócitos: 45 a 75%

Monócitos: 3 a 10%

Neutrófilos: 22 a 40%.

• Diferenciação dos leucócitos: O que são leucócitos? 
  Também chamados de glóbulos brancos, os leucócitos são as células sanguíneas que estão envolvidas no processo de defesa do corpo. Eles funcionam juntamente com os macrófagos dos tecidos e o sistema linfático. Os leucócitos podem ser classificados em cinco tipos diferentes onde são levadas em consideração a morfologia nuclear, particularidades da coloração e suas funções. São subdividos também em duas categorias diferentes, onde são analisadas a ausência ou presença de grânulos em seu citoplasma, são elas: granulócitos e agranulócitos.
  Tipos de leucócitos:
  
  Neutrófilos

Conhecidos como polimorfonucleares por conta do formato do seu núcleo, que pode ter diferentes formas, onde pode apresentar de um a cinco umsr diferentes formas ormas conta do formato do seu n lobos. São divididos em bastões e segmentados e são particularmente associados com infecções bacterianas e outras reações inflamatórias.

Na forma de bastão ou bastonete, a cromatina é mais condensada e o núcleo adere formatos diferentes como a letra “S”, uma ferradura, entre outros.

Já em sua formação mais madura, os neutrófilos são chamados de segmentados, que é onde seus lóbulos estão unidos por delgados filamentos de cromatina. Seu núcleo possui cromatina grosseira e condensada.

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Eosinófilos

São leucócitos granulócitos maduros, que contém dois lobos e cerca de vinte granulações, onde são grosseiras e coradas cos laranja-castanho( acidófilas), que se coram pela eosina. Estão envolvidos nos processos de defesa relacionados a infecções parasitárias, principalmente, e alguns processos de reações alérgicas.

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Basófilos

São granulócitos com núcleo dificilmente visualizado devido a quantidade abundante de grânulos em seu citoplasma. Esses leucócitos também participam em respostas alérgicas, mas sua principal função consiste em liberar heparina nas áreas de invasão do organismo, para evitar a formação de coágulos e permitir a fácil migração dos neutrófilos para a defesa contra a invasão. Também liberam histamina no local da inflamação, que produz vasodilatação e aumenta o diâmetro dos poros dos capilares, facilitando a migração dos demais leucócitos.

Monócitos

É um leucócito agranulócitomononucleado, que possui um núcleo grande, oval ou denteado e centralizado; cromatina delicada e membrana delgada. Os monócitos circulantes são considerados imaturos. Ao deixar a corrente sanguínea, eles alcançam os tecidos, onde sofrem a fase final da sua maturação para originar os macrófagos. 

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Linfócitos

Os  linfócitos  são  divididos  em  dois  tipos  principais:  os  linfócitos  T,  que auxiliam na proteção contra as infecções virais e conseguem detectar e destruir algumas células cancerosas, e os linfócitos B, que se transformam em células produtoras  de  anticorpos  (plasmócitos). São leucócitos com núcleo grande e citoplasma sem granulações.

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• Citometria de fluxo:
  
  
  
  A citometria de fluxo (FC) é uma técnica bem estabelecida pela utilização de laser óptico, tem como função realizar a separação, a contagem individual de células e detecção de biomarcadores em proteínas. A técnica por meio de um feixe de laser incidente faz a medição da dispersão e da fluorescência do feixe de laser refletido, a partir da amostra celular. Empregada em estudos de células em fluxo e por possuir amplas aplicações é denominada como citometria de fluxo multiparamétrica (FCM).

         Visto que essa técnica da citometria de fluxo vem ganhando cada vez mais           importância, tanto na área clínica, quanto da pesquisa. Qualquer célula ou partícula suspensa em meio líquido pode ter diversos parâmetros analisados simultaneamente, como:

·         Imunofenotipagem;

·         Proliferação Celular;

·         Vida e Morte Celular;

·         Viabilidade;

·         Apoptose e ciclo celular;

·         Comunicação Celular;

·         Quantificação de proteínas;

·         Marcação Intracelular e sinalização celular por citometria de Fluxo;

·         Marcação de Proteínas Intracelulares Clínica;

·         Caracterização de Células Tronco;

·         Monitoramento de HIV;

·         Diagnóstico de Leucemia;

·         Prova Cruzada de Transplantes;

Trazendo melhoria para hematologia, que foi uma das primeiras disciplinas médicas a se beneficiar das aplicações clínicas da citometria de fluxo. Algumas destas aplicações são atualmente utilizadas regularmente para o diagnóstico ou a seguinte terapêutica das diferentes afecções. Estas aplicações são relevantes também no estudo funcional das células sadias que coloca em evidência a natureza patológica das células analisadas.

Em oncologia, a detecção da célula patológica é a aplicação mais desenvolvida. Esta detecção mostra essencialmente sobre a medição de um conteúdo anormal de DNA no núcleo da célula tumoral.

A grande vantagem é a capacidade de avaliar em curto espaço de tempo, grande número de células com alta sensibilidade e especificidade proporcionando em seus resultados informações suficientes para diagnósticos precisos. Depois de ter sido introduzido definitivamente no mercado, várias empresas do setor de engenharia médica e biomédica começaram a realizar melhorias e ajustes para os aparelhos existentes.

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• Histograma

É a curva de frequência da distribuição e tamanho dos

eritrócitos, com o volume na abscissa e a frequência na

ordenada. E quando a curva está situada à esquerda, denota-se

microcitose e à direita, macrocitose.

Interpretação

- Valores aumentados em policitemias

- Valores diminuídos processos anêmicos dediversas etiologias

 - Contagem em câmara de Neubauer oferece grande variabilidade de erro e dispêndio de tempo- automação

Índices hematimétricos

- VCM- volume corpuscular médio

- VCM= Ht x 10 / GV

- Correlaciona-se inversamente com o número de GV.

• Causas comuns de erro:

– Rouleaux

– Conservação prolongada in vitro ⇑ VCM

– Excesso EDTA- desidrata a célula-⇓VCM

– Valores normais: 82 a 92 fL

• Através do VCM classificam-se as anemias como:

– Macrocíticas

– Microcíticas

– Normocíticas

Alteração no VCM

• Microcitose

– Hemácias abaixo de 80 fL (adulto).

– Está associada à deficiência de ferro e talassemias.

•Macrocitose

– Hemácias acima de 100 fL (adulto).

– Está associada à deficiência de vitamina B12, quimioterapia,

doença hepática, hipotireoidismo e mieloma

Índices hematimétricos

• HCM – hemoglobina corpuscular média

– HCM= Hb x 10/GV (pg)

– Valores normais – 27 a 32 pg

• CHCM - concentração de hemoglobina

corpuscular média

– CHCM= Hb x 100

Ht

– Valoresnormais 32 a36%

• RDW (Red blood cell Distribution Width) –

expressão numérica da anisocitose

– Variação do volume das hemácias – contadores

automatizados

– Valores normais: 11-14,5

Anisocitose - Variação no tamanho das hemácias.

Ex: Histograma :

*Fonte: Google Imagens

• O que são flags?
  
  Apesar dos grandes avanços observados nos analisadores hematológicos ainda existem problemas associados com amostras de sangue anormais. Pode-se facilmente compreender a dificuldade que um analisador encontra ao avaliar as células anormais incluindo blastos, granulócitos imaturos, linfócitos atípicos, leucócitos com inclusões citoplasmáticas e ate mesmo amostra com hemiparasitas. De modo geral os contadores são projetados para reconhecer células normais, e quando ha um numero significativo de células anormais com alterações na forma e no tamanho nuclear e celular, possíveis problemas de identificação das células serão encontrados , emitindo assim alerta suspeitos ou flags que indicam o mesmo. Tais alertas sugerem a presença de determinados tipos de celulares diferente dos normais. Portanto, é um resultado qualitativo que implica na necessidade de verificação, geralmente pela avaliação microscópica da lamina de sangue periférico

*Fonte: Google Imagens

• Referências
  
  
  - https://labtestsonline.org.br/tests/contagem-de-hemacias
  - http://www.labes.com.br/hemograma_completo.htm
  -http://cadernodefarmacia.blogspot.com.br/2012/10/contagem-de-hemacias-e-indices.html
  -Revista Médica Oficial do Hospital Universitário Da Universidade Federal de Juiz de Fora- Vols. 27(1), 27(2) e 27(3)- Janeiro a Dezembro/2001
  -http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v26n3/v26n3a04
  -http://revista.unilus.edu.br/index.php/ruep/article/viewFile/39/u2008v5n8e39